London School of Hygiene & Tropical Medicine

Stufen-Keil-Cluster-randomisierte kontrollierte Studien (SWTs) werden in einer Vielzahl von Bereichen der öffentlichen Gesundheit sowie in anderen Bereichen der öffentlichen Politik wie Bildung und internationale Entwicklung eingesetzt. SWTs können als modifiziertes Crossover-Design betrachtet werden, da sich die Cluster zu unterschiedlichen Zeiten in beiden Behandlungsarmen befinden. Alle Cluster beginnen im Kontrollarm und die Intervention wird durch zufällige Zuordnung und in regelmäßigen Abständen entweder auf jeweils einen Cluster oder in kleinen Gruppen von Clustern eingeführt, bis schließlich alle Cluster die Intervention erhalten.

Wichtige Ressourcen, um mehr über Stufen-Keil-Studien zu erfahren

Am 22. September 2015 veranstaltete LSHTM ein wissenschaftliches Symposium zu Stufen-Keil-Studien mit führenden Referenten zu diesem Thema und einer Podiumsdiskussion.

LSHTM’s Stepped-wedge Trial Symposium

Key Resources For Learning About Stepped-wedge Trials

Wir geben hier einen Überblick über Stepped-Wedge-Studien und heben eine Reihe von Artikeln von Forschern an der LSHTM hervor, die im Trials Journal veröffentlicht wurden. Die Papierreihe befasste sich mit den Ansätzen und Herausforderungen bei der Konzeption, Durchführung, Analyse und Berichterstattung von Stufenkeilversuchen.

Der Einsatz von SWTs hat seit 1987 sowohl in der erklärenden als auch in der pragmatischen Forschung zugenommen. Forscher denken oft daran, eine SWT durchzuführen, im Gegensatz zu einer gewöhnlichen Parallel-Cluster-randomisierten kontrollierten Studie, aus einem von drei Gründen: Erstens, die Attraktivität der schrittweisen Umsetzung, um die Herausforderungen der Einführung einer Intervention zu einer großen Anzahl von Clustern gleichzeitig zu vermeiden. Zweitens ethische Bedenken hinsichtlich der Zurückhaltung einer Intervention mit klaren Vorteilen aus dem Kontrollarm für die gesamte Dauer der Studie. Schließlich, wenn bereits eine politische Entscheidung zur Umsetzung der Intervention getroffen wurde und die gleichzeitige Einführung unpraktisch ist.

Der letzte Grund hat drei Dimensionen in sich. Die erste ist politisch, wobei die soziale Akzeptanz einer schrittweisen Umsetzung erhöht wird, indem versprochen wird, dass die Intervention zufällig und damit fair an alle Cluster geliefert wird. Die zweite ist insofern logistisch, als die Gewährleistung von Fairness auch die Wahrscheinlichkeit einer Clusterbeteiligung erhöht. Schließlich ermöglicht es eine pragmatische Forschung, wobei eine schrittweise und randomisierte Einführung die Möglichkeit für eine strengere Bewertung bietet.

Während diese Gründe überzeugend erscheinen, ist Vorsicht geboten, da jeder Herausforderungen und Probleme aufwirft, die berücksichtigt werden müssen. Das folgende Papier diskutiert diese Gründe und die Herausforderungen, die sie im Detail darstellen:

Logistic, ethical, and political dimensions of stepped wedge trials: critical review and case studies
Prost A, Binik A, Abubakar I, Roy A, De Allegri M, Mouchoux C, Dreischulte T, Ayles H, Lewis JJ, Osrin D. Logistic, ethical, and political dimensions of stepped wedge trials: critical review and case studies. Irrungen. 2015 August 17;16(1):1.

SWTs stellen auch einige andere Herausforderungen dar, und Leitlinien für viele Aspekte ihres Verhaltens fehlen. Aufgrund des relativ neuen Designs ist eine Herausforderung beim Umgang mit SWTs der Mangel an konsistenter Terminologie.

Der ‘Cross Over Point’ in einer SWT ist der Punkt, an dem Cluster von der Kontrollbedingung zur Intervention wechseln. Crossover sind immer in eine Richtung, beginnend in der Kontrolle und Kreuzung zur Intervention. Die Rollout-Periode ist die Zeit, in der diese Crossover von Clustern auftreten. Die Intervalle zwischen den Kreuzungen von Clustern werden als Zeit zwischen Kreuzungen bezeichnet und manchmal auch als ‘Schrittlänge’ bezeichnet.

Eine weitere Herausforderung ist das Fehlen einer standardisierten Berichterstattung über das Design. Es gibt eine breite Palette von SWT-Designs. Die drei am häufigsten verwendeten und gut definierten sind: Designs basierend auf einer geschlossenen Kohorte von Teilnehmern; Designs basierend auf einer offenen Kohorte; und die Designs mit kontinuierlicher Rekrutierung und kurzer Exposition.

Damit SWT-Designs vollständig gemeldet werden können und die Leser ihre Stärken und Schwächen beurteilen können, ist es wichtig zu beschreiben, wie Personen teilnehmen, einschließlich Beginn und Dauer der Exposition und ob sie einer Kontrolle, Intervention oder beidem ausgesetzt sind und wie Ergebnismessungen erhalten werden.

Auf Clusterebene nehmen Cluster während der gesamten Studie teil und erleben Kontroll- und Interventionsbedingungen zu unterschiedlichen Zeiten. Auf individueller Ebene können jedoch die individuelle Teilnahme und Exposition zwischen den Studien stark variieren. Einige Personen können sowohl Kontrolle als auch Intervention erfahren, wie in einer SWT mit Patienten mit chronischen Krankheiten und erfordern langfristige Follow-up. Andere werden entweder die Kontrolle oder die Intervention erfahren, wie in einer SWT, an der Personen mit akuten Zuständen beteiligt sind. Zusätzlich, während in einigen Studien alle Personen in einem Cluster teilnehmen und Ergebnismessung liefern, in anderen, die große Cluster beinhalten (z. b. Großstädte) wird nur ein Bruchteil der Personen aus dem Cluster entnommen, um eine Ergebnismessung zu ermöglichen.

Die Dauer der Exposition gegenüber der Kontrolle oder der Intervention und damit die Dauer der Nachsorge variieren ebenfalls zwischen den Individuen und müssen berücksichtigt werden.

Personen, die teilnehmen, können auch eine oder mehrere Ergebnismessungen beitragen, und Ergebnisdaten können von folgenden Personen im Laufe der Zeit gesammelt werden, bis das Ereignis von Interesse oder ein Zensurereignis eintritt, oder können zu diskreten Zeitpunkten im Laufe des Follow-ups gesammelt werden.

In der folgenden Arbeit bemühen sich die Autoren, die Merkmale von Stufenkeilstudien zu definieren und eine Taxonomie für eine klarere Darstellung der drei wichtigsten SWT-Designs unter Berücksichtigung dieser Merkmale der individuellen Teilnahme und Ergebnismessung bereitzustellen:

Entwerfen einer Stufenkeilstudie: drei Hauptdesigns, Übertragungseffekte und Randomisierungsansätze
Copas AJ, Lewis JJ, Thompson JA, Davey C, Baio G, Hargreaves JR. Entwerfen einer Stufenkeilstudie: drei Hauptdesigns, Übertragungseffekte und Randomisierungsansätze effekte und Randomisierungsansätze. Irrungen. 2015 August 17;16(1):1.

Das Papier beschreibt und leitet auch die wichtigsten Designentscheidungen bei der Planung einer SWT: die Randomisierungsmethoden, die Anzahl der Schritte und die Länge der Zeit zwischen aufeinanderfolgenden Kreuzungspunkten, ob die Studie vollständig oder unvollständig sein wird, und die Rolle der vor und nach dem Rollout gesammelten Daten Zeitraum in der Studie.

Stichprobengrößenberechnungen sind ebenfalls ein wichtiger Aspekt, der beim Entwerfen einer SWT berücksichtigt werden muss und der in einem anderen Artikel ausführlich behandelt wird:

Stichprobengrößenberechnung für einen Stufenkeilversuch
Baio G, Copas A, Ambler G, Hargreaves J, Beard E, Omar RZ. Stichprobengrößenberechnung für einen Stufenkeilversuch. Irrungen. 2015 August 17;16(1):1.

Dieser Bereich von Studiendesignmerkmalen stellt Herausforderungen bei der Berichterstattung und Analyse der Ergebnisse einer SWT dar. Ähnlich wie bei der Berichterstattung über das Design eines SWT gibt es keinen Standard für die Berichterstattung und Analyse der Ergebnisse.

Die Gesamtzahl der Cluster wird zufällig einer Anzahl von Gruppen zugeordnet, die jeweils eine kleine Anzahl von Clustern enthalten und die Intervention zu einem anderen Zeitpunkt erhalten. Zusätzlich werden Daten aus der Interventionsbedingung im Durchschnitt später als aus der Kontrollbedingung gesammelt. Die daraus resultierende große Anzahl von Clustergruppen und die verschiedenen Kreuzungen, die stattfinden, erschweren die Anpassung des bei der Berichterstattung von CRTs häufig verwendeten CONSORT-Diagramms.

Eine weitere Herausforderung bei der Ergebnisberichterstattung ist die Beurteilung, ob die Randomisierung zu Studienbedingungen geführt hat, die zu Studienbeginn in Bezug auf wichtige Kovariaten ausgeglichen sind.

In individuell randomisierten Studien mit einer großen Teilnehmerzahl stellt die Randomisierung sicher, dass es keine Ungleichgewichte zwischen den Studienbedingungen in Bezug auf bekannte und unbekannte Störfaktoren gibt. Angesichts der geringen Anzahl von Clustern in CRTs kann jedoch nicht mehr auf die Randomisierung zurückgegriffen werden, um dieses Gleichgewicht sicherzustellen. Aus diesem Grund wird eine Basistabelle verwendet, um die Basismerkmale der Cluster in jedem Arm darzustellen. In einer SWT kann die große Anzahl von Gruppen häufig dazu führen, dass die Darstellung einer Tabelle mit Basismerkmalen für jede Gruppe nicht möglich ist. Einige Forscher sind stattdessen dazu übergegangen, Basismerkmale nach Studienbedingungen darzustellen, z. B. die Merkmale der Teilnehmer bei der Rekrutierung. Cluster in der Kontrollbedingung haben zu dem Zeitpunkt, zu dem der Eingriff eingeleitet wird, unterschiedliche Eigenschaften, da Änderungen im Laufe der Zeit stattfinden (e.g Personen ändern sich, neue Richtlinien werden eingeführt usw.).Daher enthält eine vom Studienarm vorgestellte Basistabelle Änderungen im Zeitverlauf des Ergebnisses, die den Zweck einer Basistabelle untergraben, die gemeldet wird, damit die Randomisierung vom Leser beurteilt werden kann.

Der Hauptnachteil des SWT-Designs ist seine Anfälligkeit für Verwechslungen durch diese säkularen Trends. Das Vorhandensein eines säkularen Trends im Ergebnis wird die Effektschätzung verzerren, daher ist die Berücksichtigung dieses Trends in der Analyse die Priorität der verfügbaren Analysemethoden.

Die am häufigsten verwendete Analysemethode ist der in diesem Artikel ausführlich beschriebene gemischte Standardmodellansatz:

Design und Analyse von randomisierten Stufenkeilclusterstudien
Hussey MA, Hughes JP. Design und Analyse von randomisierten Studien mit Stufenkeilclustern. Zeitgenössische klinische Studien. 2007 Februar 28;28(2): 182-91.

Die Herausforderungen in Bezug auf die Berichterstattung und Analyse der Ergebnisse von SWTs werden im folgenden Papier diskutiert, und die Autoren geben Empfehlungen, wie sie angegangen werden sollten:

Analyse und Berichterstattung von randomisierten kontrollierten Studien mit abgestuften Keilen: Synthese und kritische Bewertung veröffentlichter Studien, 2010 bis 2014
Davey C, Hargreaves J, Thompson JA, Copas AJ, Beard E, Lewis JJ, Fielding KL. Analyse und Berichterstattung von randomisierten kontrollierten Studien mit abgestuften Keilen: Synthese und kritische Bewertung veröffentlichter Studien, 2010 bis 2014. Irrungen. 2015 August 17;16(1):1.

In einem Artikel von Hargreaves et al. die Autoren schlussfolgern, dass eine ethisch fundierte, gut konzipierte und gut durchgeführte SWT mit entsprechender Analyse starke Beweise für die Auswirkungen einer Intervention liefern kann. Forscher, die eine SWT planen, sollten jedoch alle Herausforderungen der SWT sorgfältig abwägen. Dieses Papier bietet eine gute Zusammenfassung der Fragen, die Forscher beantworten sollten, und der Probleme, die sie vor Beginn einer SWT berücksichtigen sollten.

Fünf Fragen, die vor der Durchführung eines Stufenkeilversuchs zu berücksichtigen sind
Hargreaves JR, Copas AJ, Beard E, Osrin D, Lewis JJ, Davey C, Thompson JA, Baio G, Fielding KL, Prost A. Fünf Fragen, die vor der Durchführung eines Stufenkeilversuchs zu berücksichtigen sind. Irrungen. 2015 August 17;16(1):1.