Trastornos desmielinizantes
Todos los inhibidores del TNF-á y el efalizumab se han asociado con casos raros de síntomas nuevos o exacerbados de trastornos desmielinizantes. Estos informes han incluido esclerosis múltiple( EM), neuritis óptica, convulsiones y manifestaciones de vasculitis sistémica en el sistema nervioso central. De interés, los niveles de TNF-á detectados en el LCR están fuertemente correlacionados con la actividad de la EM.Sin embargo, los intentos terapéuticos de tratar la EM con inhibidores del TNF-á se asociaron con exacerbaciones más frecuentes y graves.15 El papel exacto que desempeñan los inhibidores del TNF-á en el desarrollo de trastornos desmielinizantes no está claro. Es muy probable que la barrera hematoencefálica impida la entrada de antagonistas del TNF-á en el LCR; sin embargo, los antagonistas del TNF-á pueden aumentar el número y la actividad de las células T autorreactivas. Esto podría mejorar las respuestas autoinmunes y explicar cómo los antagonistas del TNF-á exacerban la actividad de la enfermedad por EM.Todos los agentes biológicos de TNF-á utilizados en el tratamiento de la psoriasis exigen precaución en el tratamiento de pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes o de reciente aparición. Los hermanos de los pacientes con EM tienen un riesgo significativamente mayor de predisposición a desarrollar EM.Se deben determinar cuidadosamente los antecedentes familiares previos al tratamiento de trastornos desmielinizantes antes del tratamiento y se debe informar a los pacientes del riesgo potencial.17
Neuritis óptica. Definición. La neuritis óptica (ON) se define como la pérdida abrupta de la visión resultante de la desmielinización del nervio óptico.18 Se cree que los antígenos de clase II del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) están asociados con ON, lo que lleva a algunos a creer que existe una predisposición genética para respuestas inmunitarias específicas.19 El Ensayo de Tratamiento de Neuritis Óptica (ONTT) encontró que los pacientes que tenían neuritis óptica tenían una probabilidad acumulada de 38 por ciento a 10 años de desarrollar EM clínicamente definida.20 Por lo general, los episodios son más frecuentes en latitudes altas y en primavera y verano, aunque tal generalización no siempre es el caso.19
Presentación clínica. Los pacientes con ON suelen presentar pérdida de visión unilateral subaguda (de horas a días) y dolor con el movimiento de los ojos.21 Los síntomas incluyen alteraciones de la visión de color, contraste y percepción de profundidad, así como destellos fugaces de luz, fenómeno de Uhthoff (deterioro visual después del calor o el ejercicio), desenfoque visual y vuelo de colores.19 Los signos del examen físico comprenden un defecto papilar aferente, escotomas centrales y disminución de la agudeza visual y la visión de color.El examen fundoscópico ocular puede ser normal (neuritis retrobulbar) o mostrar signos de hinchazón; la palidez del disco óptico (atrofia óptica) se desarrolla gradualmente en los meses siguientes.20,21
Asociación con productos biológicos. Se han notificado casos de ON con el uso de terapia anti-TNF-á22, así como con el uso de infliximab.23 Ha habido informes de casos previos asociados con el uso de etanercept.24,25 Recientemente, se notificó un caso de ON con adalimumab.Se debe sospechar de 26 ON con cualquier paciente en tratamiento biológico que presente una pérdida repentina de la visión.
Diagnóstico. El diagnóstico de ON es clínico, aunque comúnmente se ordena una resonancia magnética para evaluar a cada paciente en busca de signos de progresión a MS.21 Las pruebas adicionales incluyen anticuerpos antinucleares (enfermedad del tejido conectivo), FTA-ABS (sífilis) y CXR (sarcoidosis).21
Esclerosis múltiple. Definición. La EM se define por una tríada de inflamación, desmielinización y gliosis. La genética parece contribuir al desarrollo de la EM, dado que los caucásicos tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad en comparación con los africanos o asiáticos. Es probable que haya diferentes genes causales en cada individuo. Curiosamente, también se cree que el entorno de una persona influye en el desarrollo de la EM, ya que hay una mayor prevalencia de la enfermedad en latitudes más altas. Los estudios de migración sugieren que cierta exposición relacionada con la EM ocurre durante la infancia, y que la migración temprana de un área de bajo a alto riesgo aumenta el riesgo de EM.Cabe destacar que ha habido alguna evidencia de que la infección remota por el virus de Epstein-Barr (VEB) juega un papel en el desarrollo de la EM. 27
Presentación clínica. La EM se presenta aguda o insidiosamente y se caracteriza por un curso recurrente-remitente o progresivo.27 Las manifestaciones iniciales más comunes de la EM incluyen pérdida sensorial (37% de los casos), ON, debilidad, parestesias y diplopía.27 Más adelante en el curso de la EM, los hallazgos cerebelosos, como ataxia, dismetría y temblores de intención, se vuelven más pronunciados.21 Además de parestesias, los pacientes también pueden quejarse de entumecimiento, un nivel sensorial o tirantez “en forma de banda” alrededor del torso.27 Con menos frecuencia, los pacientes describen episodios de vértigo, ataques paroxísticos, trastornos de la vejiga, dolor, demencia, pérdida visual, parálisis facial, impotencia, epilepsia mioquimia y caídas.27 Algunos pacientes afectados por EM informan de síntomas característicos del fenómeno de Uhthoff o de que la flexión del cuello conduce a sensaciones similares a las eléctricas que corren por la columna vertebral (signo de Lhermitte).21
Asociación con productos biológicos. Se han notificado casos de pacientes que presentaron manifestaciones de EM durante el tratamiento con inflixamab y etanercept.28,29 Además de las manifestaciones clásicas de EM, los pacientes pueden manifestar mielitis transversa.30 En una serie de casos de 20 pacientes que desarrollaron desmielinización de nueva aparición durante el tratamiento con anti-TNF-á para la artritis, 17 pacientes recibieron etanercept y dos recibieron infliximab.31
El síntoma de presentación más común fue la parestesia (13/20 pacientes), sugestiva de EM.La alteración visual secundaria a ON fue la segunda manifestación más común. La mayoría de los pacientes experimentaron una resolución completa o parcial de los síntomas al interrumpir el tratamiento con anti-TNF. También se ha notificado EM con la administración de adalimumab.Se debe sospechar de EM en cualquier paciente en tratamiento con TNF-á que desarrolle parestesias, debilidad, visión borrosa o pérdida de la visión. Se debe evitar el tratamiento con TNF-á en pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o con antecedentes familiares sólidos de EM
Diagnóstico. Los criterios de diagnóstico de McDonald de 2001 siguen siendo útiles para los médicos en ejercicio.La EM clínicamente definida requiere dos o más episodios sintomáticos (síntomas durante >24 horas separados por 1 mes o más) y dos o más signos patológicos de tractos anatómicamente no contiguos de materia blanca en el SNC. El diagnóstico consiste en un signo de examen neurológico y un segundo signo que puede documentarse mediante pruebas paraclínicas anormales, como la resonancia magnética (la resonancia magnética es la prueba más sensible para la EM) o el potencial evocado (PE).27 El LCR de los pacientes con EM puede mostrar, entre otros hallazgos, bandas oligoclonales de IgG (no en suero) y aumento de IgG.21
Mielitis transversa. Definición. La mielitis transversa aguda (TM) es un trastorno inflamatorio focal de la médula espinal que conduce a disfunción sensorial, motora y autonómica.34 Entre las muchas causas de TM se encuentran las etiologías inflamatorias, inmunomediadas y desmielinizantes. La mielopatía desmielinizante puede ocurrir como consecuencia de la EM. La TM inflamatoria mediada por el sistema inmunitario se ha asociado con lupus eritematoso sistémico (LES) (a menudo con anticuerpos antifosfolípidos), síndrome de Sjögren, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de Behcet y vasculitis con anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA). La sarcoidosis es otra consideración etiológica importante. La mielitis postinfecciosa puede seguir a una vacuna o ser el resultado de una presunta respuesta autoinmune a una infección (VEB, citomegalovirus , micoplasma, influenza, sarampión, varicela, rubéola y paperas). De manera similar, se han notificado múltiples agentes infecciosos etiológicos virales y bacterianos con casos de mielitis infecciosa aguda (incluidos, entre otros, herpes zóster, virus del síndrome del herpes tipos 1 y 2, VEB, CMV, virus de la rabia, Listeria monocytogenes, Borrelia burgdorferi y Treponema pallidum).35
Presentación clínica. En la presentación clásica de la TM, el dolor de espalda (frecuentemente torácico) y la debilidad de las extremidades inferiores progresan durante horas o semanas. Algunos pacientes pueden presentar dolor agudo de espalda segmentaria o radicular, seguido de parestesias ascendentes rápidas y debilidad. No es raro que los pacientes se quejen de una sensación de tirantez “en forma de banda”.36 Un estudio retrospectivo de nueve años de 2008 encontró que de los signos y síntomas de TM en el momento de la presentación, el 100 por ciento eran sensoriales, el 47,6 por ciento motores y el 19,0 por ciento autónomos.La disfunción urinaria, un síntoma común en la fase temprana de la TM, es una secuela conocida.También se ha informado de retención fecal e incontinencia y se puede encontrar una disminución del tono del esfínter en el examen.36
Asociación con productos biológicos. La TM se ha asociado con etanercept. Esto puede ocurrir con otras manifestaciones neurológicas sugestivas de EM. 30 TM debe sospecharse en un paciente con un biológico que presenta dolor de espalda (frecuentemente torácico), debilidad en las extremidades inferiores, incontinencia urinaria y fecal, y una opresión en forma de banda en la espalda.
Diagnóstico. Un informe de 2002 del Grupo de Trabajo del Consorcio de Mielitis Transversa propuso criterios de diagnóstico para la TM.34 El diagnóstico de TM requiere evidencia de inflamación de la médula espinal determinada por resonancia magnética aumentada con gadolinio, pleocitosis del LCR o índice IgG elevado del LCR. Si no se observa inflamación al inicio de los síntomas, se debe repetir la resonancia magnética y la punción lumbar en un plazo de 2 a 7 días. Para diferenciar la TM idiopática de la TM con enfermedad subyacente, los antecedentes deben incluir consultas sobre erupciones cutáneas, fiebre, úlceras orales o genitales, síntomas de sicca, dificultad para respirar y artritis inflamatoria; el examen físico debe centrarse en encontrar signos de adenopatía, erupción cutánea, disminución del lagrimeo, livedo reticularis, eritema nodoso, fenómeno de Raynaud, queratitis, conjuntivitis y úlceras.34,39,40 Pruebas a realizar por el médico de referencia (neurólogo).
Síndrome de Guillain-Barré. Definición. El síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una polirradiculoneuropatía aguda autoinmune caracterizada por una debilidad simétrica de las extremidades que evoluciona rápidamente, signos sensoriales leves y reflejos de reflexia o estiramiento muscular disminuido, y hallazgos autoinmunes.21 GBS suele ir precedido de una infección viral, y se ha asociado con enteritis por Campylobacter jejuni, virus de Epstein-Barr, CMV y VIH.21 La evidencia circunstancial sugiere que el SGB se produce cuando el sistema inmunitario responde a agentes infecciosos o vacunas y un sistema de imitación molecular se desvía hacia el tejido nervioso huésped y produce anticuerpos antigangliósidos (con mayor frecuencia a GM1).41
Presentación clínica. La parálisis motora aguda arefléxica del SGB puede presentarse primero como” piernas gomosas”, con disestesias de hormigueo en las extremidades y parálisis ascendente que evoluciona durante horas o días.41 En las primeras etapas del EGB, se ha encontrado que aproximadamente la mitad de todos los pacientes se quejan de dolor en el cuello, los hombros, la espalda o la columna vertebral.41 Pueden presentarse de dos a cuatro semanas de debilidad progresiva en el cuello antes del compromiso respiratorio.21 La neuropatía craneal puede ocurrir en pacientes con EGB y puede resultar en parálisis facial.La pérdida temprana de la función intestinal o vesical sugiere un diagnóstico alternativo, como la TM comúnmente confusa.39
Asociación con productos biológicos. El SGB se ha asociado con el tratamiento con efalizumab y se incluye en el prospecto de efalizumab como una reacción adversa.43 GBS también se han asociado con infliximab.Se debe sospechar que cualquier paciente en tratamiento biológico tiene SGB con debilidad progresiva simétrica de las extremidades.
Diagnóstico. Los criterios diagnósticos requeridos para el SGB incluyen debilidad progresiva de dos o más extremidades secundaria a neuropatía, areflexia y un curso de la enfermedad de menos de cuatro semanas.El hallazgo característico en el LCR de disociación albuminocitológica (<50 células/mm3) y evidencia electrofisiológica de ralentización de la conducción nerviosa y bloqueo parcial/completo de la conducción en fibras motoras puede ser poco notable en la primera semana de inicio.21 Un estudio retrospectivo mostró que el reflejo H ausente (97% de los casos) fue el hallazgo de electrodiagnóstico más sensible que sugería EGB temprano, aunque a menudo no se observó una combinación de hallazgos necesarios para el diagnóstico definitivo hasta cinco días después de la aparición de los síntomas.Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Definición. Aunque el curso crónico de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) resulta en una prevalencia más alta que el SGB, ambas enfermedades se caracterizan por niveles elevados de proteína en el LCR y evidencia de desmielinización adquirida. Dado que la PDIC responde a los glucocorticoides, se ha sugerido que la PDIC es inmunomediada. La proteína de mielina Po ha sido implicada como un posible autoantígeno en algunos pacientes. Alrededor del 25 por ciento de los pacientes que tienen características clínicas de PDIC también tienen gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI).41
Presentación clínica. El inicio de la PDIC a menudo es gradual y ocasionalmente subaguda, y el curso puede ser crónico progresivo y en otros, remitente recidivante. La PDIC de inicio agudo puede estar presente cuando el EGB se deteriora durante nueve semanas después de su inicio o recaídas tres veces o más.La debilidad suele estar presente durante al menos dos meses, y las infecciones antecedentes y los síntomas respiratorios no son tan probables en los pacientes con PDIC en comparación con los pacientes con SGB.21 La debilidad de las extremidades es a menudo, pero no siempre, simétrica, y los síntomas motores y/o sensoriales (es decir, ataxia) pueden estar presentes. El diez por ciento de los pacientes con PDIC tienen temblores que pueden significar un empeoramiento o mejoría subaguda. Solo un pequeño número de pacientes presentan hallazgos de nervios craneales (es decir, oftalmoplejía externa).41
Asociación con productos biológicos. La PDIC se ha asociado con el uso de etanercept.También se han notificado casos de EGB o variante de desmielinización periférica de la PDIC con el uso de infliximab.Se debe sospechar que cualquier paciente en tratamiento biológico tiene PDIC con debilidad progresiva simétrica de las extremidades que sigue un curso crónico.
Diagnóstico. El diagnóstico de PDIC se basa en hallazgos clínicos, en LCR y electrofisiológicos. El LCR es a menudo acelular con un nivel de proteína elevado. Existen múltiples características principales en los estudios de electrodiagnóstico, pero la presencia de un bloqueo de conducción es un signo de proceso desmielinizante adquirido. La electroforesis de proteínas séricas con inmunofijación buscaría gammapatía monoclonal.41