Szergej Krikalev a fedélzeten volt STS – 60 felfedezés, az első közös amerikai/orosz űrsikló misszió. Indított február 3, 1994, A Kennedy Space Center (KSC), Florida, STS-60 volt a második járat a Space Habitation Module-2 (Spacehab-2), és az első járat a Wake Shield Facility (WSF-1). A repülés során a Discovery legénysége sokféle Anyagtudományi kísérletet végzett, mind a WSF-1-en, mind a Spacehab-on, valamint a föld-megfigyelést és az élettudományi kísérleteket. Krikalev a repülés során a távoli manipulátor rendszer (RMS) műveleteinek jelentős részeit hajtotta végre. Miután 130 kering a Föld 3,439,705 mérföld, STS-60 leszállt a KSC február 11, 1994.
Krikalev visszatért szolgálatába Oroszországban, de rendszeresen utazott a Johnson Űrközpont Houstonban dolgozni NASA Mission Control és földi irányítók Oroszországban támogató közös amerikai/orosz shuttle küldetések, beleértve az STS-63, STS-71, STS-74 és STS-76.
Szergej Krikalev következő űrmissziója az STS-88 Endeavour volt, amelyet a KSC-ből indítottak December 4-én, 1998-ban. Ez volt az első Nemzetközi Űrállomás (ISS) közgyűlési küldetése. A pályán a legénység csatlakozott az ISS Unity moduljához a Zarya modullal. Krikalev és mások három űrsétát hajtottak végre a köldök összekapcsolására, valamint eszközök és hardverek csatlakoztatására a jövőbeni EVA-k számára. a legénység IMAX Cargo Bay Kameraműveleteket is végzett, és két műholdat telepített. A küldetés December 15-én fejeződött be, éjszakai leszállással a KSC-n, miután a Föld 185 pályája 283 óra 18 perc alatt megtörtént.
Krikalev következő feladata az volt, hogy az ISS fedélzetén éljen és dolgozzon az Expedition-1 legénységének részeként, az első, aki ténylegesen elfoglalta az állomást. Mission Commander William Shepherd, repülési mérnök Krikalev és Szojuz parancsnok Jurij Gidzenko indult október 31, 2000, egy Szojuz rakéta Bajkanor, Kazahsztán, és sikeresen dokkolt az állomás November 2, 2000. A legénység négy hónapot és tizenhét napot töltött az állomás fedélzetén, 21.március 2001-én visszatérve a földre.
Április 14, 2005, ezredes Krikalev lépett tér hatodik alkalommal, fedélzetén egy Szojuz rakéta indult Bajkonur, Kazahsztán. Az ISS elfoglalására szolgáló tizenegyedik legénység parancsnokaként, expedíció-11, amerikai űrhajós kísérte John L. Phillips. A misszió során, Krikalev meghaladta a rekordot a teljes időt az űrben (korábban birtokában Szergej Avdeyev a 747,5 nap) augusztus 16, 2005. A kumulatív idő az űrben lenne a világrekord 803 nap és 9 óra és 39 perc után visszatért Kazakstan fedélzetén Szojuz rakéta október 10-én, 2005. Szergej Krikalev nyolc Eva-t is teljesített, összesen 40 órát és 58 percet, miközben a Mir-en, az űrsiklón és a Nemzetközi Űrállomáson szolgált.
űrrepülési tapasztalataiért Krikalev megkapta a Szovjetunió Hőse címet, a Lenin-rendet, a l ‘officier de la l’ l ‘ honneur Francia címet és az új Oroszország hőse címet. 1994-ben megkapta a NASA űrrepülési érmét, 1998-ban pedig egy másikat. Szergej Krikalev ezredes a tervek szerint a Szojuz TMA-14 misszió és az ISS Expedition-19 parancsnoka lesz, amelyet 2009 márciusában indítanak. A 7469-es aszteroidát Krikalev tiszteletére nevezték el.