Disturbi demielinizzanti
Tutti gli inibitori del TNF-á e efalizumab sono stati associati a rari casi di sintomi nuovi o esacerbati di disturbi demielinizzanti. Questi rapporti hanno incluso la sclerosi multipla (SM), neurite ottica, convulsioni e manifestazioni del sistema nervoso centrale di vasculite sistemica. È interessante notare che i livelli di TNF-á rilevati nel QCS sono fortemente correlati con l’attività della SM.14 Tentativi terapeutici di trattare la SM con inibitori del TNF-á, tuttavia, sono stati associati a esacerbazioni più frequenti e gravi.15 Il ruolo esatto degli inibitori del TNF-á nello sviluppo dei disturbi demielinizzanti non è chiaro. La barriera emato-encefalica molto probabilmente impedisce l’ingresso di antagonisti del TNF-á nel CSF; tuttavia, gli antagonisti del TNF-á possono aumentare il numero e l’attività delle cellule T autoreattive. Ciò potrebbe migliorare le risposte autoimmuni e spiegare come gli antagonisti del TNF-á esacerbano l’attività della malattia della SM.16 Tutti gli agenti biologici TNF-á utilizzati nel trattamento della psoriasi sollecitano cautela nel trattamento di pazienti con preesistente o recente insorgenza di disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale. I fratelli di pazienti con SM presentano un rischio significativamente più elevato di predisposizione allo sviluppo di SM. Una storia familiare di pretrattamento per disturbi demielinizzanti deve essere attentamente accertata prima della terapia e i pazienti informati del rischio potenziale.17
Neurite ottica. Definizione. La neurite ottica (ON) è definita come la brusca perdita della vista derivante dalla demielinizzazione del nervo ottico.18 Si pensa che i principali antigeni di classe II del complesso di istocompatibilità (MHC) siano associati all’ON, portando alcuni a credere che esista una predisposizione genetica per specifiche risposte immunitarie.19 L’Optic Neuritis Trial Treatment (ONTT) ha rilevato che i pazienti con neurite ottica avevano una probabilità cumulativa di 10 anni del 38% per lo sviluppo di MS. 20 clinicamente definito In genere, gli episodi sono più frequenti alle alte latitudini e in primavera e in estate, anche se tale generalizzazione non è sempre il caso.19
Presentazione clinica. I pazienti con ON tipicamente presenti con subacuta (ore a giorni) perdita unilaterale della vista e dolore con il movimento degli occhi.21 I sintomi includono alterazioni della visione dei colori, del contrasto e della percezione della profondità, nonché fugaci lampi di luce, fenomeno di Uhthoff (deterioramento visivo dopo il calore o l’esercizio fisico), sfocatura visiva e fuga di colori.19 Segni all’esame fisico comprendono un difetto papillare afferente, scotomi centrali e diminuita acuità visiva e visione dei colori.21 L’esame fundoscopico oculare può essere normale (neurite retrobulbare) o mostrare segni di gonfiore; il pallore del disco ottico (atrofia ottica) si sviluppa gradualmente nei mesi successivi.20,21
Associazione con farmaci biologici. ON è stato riportato con l’uso di anti-TNF-á therapy22 così come con l’uso di infliximab.23 Ci sono state precedenti segnalazioni di casi associati all’uso di etanercept.24,25 Recentemente, è stato riportato un caso di ON con adalimumab.26 ON deve essere sospettata con qualsiasi paziente in trattamento biologico che presenta una brusca perdita della vista.
Diagnosi. La diagnosi di ON è clinica, anche se una risonanza magnetica è comunemente ordinata per valutare ogni paziente per segni di progressione a MS. 21 Ulteriori test includono anticorpi antinucleari (malattia del tessuto connettivo), FTA-ABS (sifilide) e CXR (sarcoidosi).21
Sclerosi multipla. Definizione. La SM è definita da una triade di infiammazione, demielinizzazione e gliosi. La genetica sembra contribuire allo sviluppo della SM, dato che i caucasici hanno un rischio più elevato di sviluppare la malattia rispetto agli africani o agli asiatici. È probabile che ci siano diversi geni causali in ogni individuo. È interessante notare che si pensa anche che l’ambiente di una persona influenzi lo sviluppo della SM, in quanto vi è una maggiore prevalenza della malattia a latitudini più elevate. Studi sulla migrazione suggeriscono che una certa esposizione correlata alla SM si verifica durante l’infanzia e che la migrazione precoce da un’area a basso ad alto rischio aumenta il rischio di SM.Da notare, ci sono state alcune prove che l’infezione da virus Epstein – Barr remoto (EBV) gioca un ruolo nello sviluppo di MS. 27
Presentazione clinica. La SM presenta acutamente o insidiosamente ed è caratterizzata da un decorso recidivante-remittente o progressivo.27 Le manifestazioni iniziali più comuni di SM includono perdita sensoriale (37% dei casi), ON, debolezza, parestesie e diplopia.27 Più tardi nel corso della SM, i risultati cerebellari, come atassia, dismetria e tremori di intenzione, diventano più pronunciati.21 Oltre alle parestesie, i pazienti possono anche lamentare intorpidimento, un livello sensoriale o “bandlike” di tenuta intorno al busto.27 Meno comunemente, i pazienti descrivono episodi di vertigini, attacchi parossistici, disturbi della vescica, dolore, demenza, perdita visiva, paralisi facciale, impotenza, epilessia miokymia e caduta.27 Alcuni pazienti affetti da SM riportano sintomi caratteristici del fenomeno di Uhthoff o che la flessione del collo porta a sensazioni simili a quelle elettriche che corrono lungo la colonna vertebrale (segno di Lhermitte).21
Associazione con farmaci biologici. Sono stati riportati casi di pazienti che presentavano manifestazioni di SM durante la terapia con inflixamab ed etanercept.28,29 Oltre alle manifestazioni classiche della SM, i pazienti possono manifestare mielite trasversa.30 In una serie di casi di 20 pazienti che sviluppavano una nuova demielinizzazione durante la terapia anti-TNF-á per l’artrite, 17 pazienti ricevevano etanercept e due ricevevano infliximab.31
Il sintomo più comune di presentazione è stata la parestesia (13/20 pazienti), indicativa di SM.Disturbi visivi secondari a ON è stata la seconda manifestazione più comune. La maggior parte dei pazienti ha manifestato una risoluzione completa o parziale dei sintomi dopo la sospensione della terapia anti-TNF. La SM è stata riportata anche con la somministrazione di adalimumab.32 La SM deve essere sospettata in qualsiasi paziente in terapia con TNF-á che sviluppi parestesie, debolezza, sfocatura o perdita della vista. La terapia con TNF-á deve essere evitata nei pazienti con disturbi demielinizzanti preesistenti o con una forte storia familiare di diagnosi di SM.
. I criteri diagnostici McDonald 2001 rimangono utili per i medici praticanti.La SM clinicamente definita richiede due o più episodi sintomatici (sintomi per >24 ore separati da 1 mese o più) e due o più segni patologici da tratti anatomicamente non contigui di sostanza bianca nel SNC. La diagnosi consiste in un segno di esame neurologico e in un secondo segno che può essere documentato da test paraclinici anormali, come la risonanza magnetica (la risonanza magnetica è il test più sensibile per la SM) o potenziale evocato (EP).27 Il CSF dei pazienti con SM può mostrare, tra gli altri risultati, bande IgG oligoclonali (non nel siero) e aumento delle IgG.21
Mielite trasversa. Definizione. La mielite trasversa acuta (TM) è un disturbo infiammatorio focale del midollo spinale che porta a disfunzione sensoriale, motoria e autonomica.34 Tra le molte cause della TM ci sono eziologie infiammatorie, immuno-mediate e demielinizzanti. La mielopatia demielinizzante può verificarsi come sequela alla SM. La TM infiammatoria immuno-mediata è stata associata a lupus eritematoso sistemico (LES) (spesso con anticorpi antifosfolipidi), sindrome di Sjögren, malattia del tessuto connettivo misto, sindrome di Behcet e vasculite con anticorpi citoplasmatici antineutrofili perinucleari (p-ANCA). La sarcoidosi è un’altra importante considerazione eziologica. La mielite postinfettiva può seguire un vaccino o derivare da una presunta risposta autoimmune all’infezione (EBV, citomegalovirus , micoplasma, influenza, morbillo, varicella, rubeola e parotite). Allo stesso modo, agenti infettivi eziologici virali e batterici multipli sono stati segnalati con casi di mielite infettiva acuta (inclusi, ma non limitati a, herpes zoster, virus della sindrome da herpes di tipo 1 e 2, EBV, CMV, virus della rabbia, Listeria monocytogenes, Borrelia burgdorferi e Treponema pallidum).35
Presentazione clinica. Nella presentazione classica della TM, il mal di schiena (spesso toracico) e la debolezza degli arti inferiori progrediscono per ore o settimane. Alcuni pazienti possono presentare dolore acuto segmentale alla schiena o radicolare, seguito da parestesie ascendenti e debolezza. Non è raro che i pazienti si lamentino di una sensazione di oppressione” a banda”.36 Uno studio retrospettivo di nove anni del 2008 ha rilevato che dei segni e dei sintomi TM alla presentazione, il 100% era sensoriale, il 47,6% motorio e il 19,0% autonomo.La disfunzione urinaria, un sintomo comune nella fase iniziale della TM, è una sequela nota.38 Ritenzione fecale e incontinenza sono stati segnalati e diminuzione del tono dello sfintere può essere trovato all’esame.36
Associazione con farmaci biologici. La TM è stata associata a etanercept. Questo può verificarsi con altre manifestazioni neurologiche suggestive di MS. 30 TM deve essere sospettata in un paziente su un biologico che presenta con dolore alla schiena (spesso toracica), debolezza degli arti inferiori, incontinenza urinaria e fecale, e una tenuta “band-like” attraverso la schiena.
Diagnosi. Una relazione del 2002 del Gruppo di lavoro del Consorzio per la mielite trasversa ha proposto criteri diagnostici per la TM.34 La diagnosi di TM richiede evidenza di infiammazione del midollo spinale determinata da MRI migliorata con gadolinio, pleocitosi del CSF o indice di IgG CSF elevato. Se non si osserva alcuna infiammazione all’inizio dei sintomi, ripetere la risonanza magnetica e la puntura lombare devono essere ripetute entro 2-7 giorni. Per differenziare la TM idiopatica dalla TM con malattia di base, la storia dovrebbe includere richieste su eruzioni cutanee, febbre, ulcere orali o genitali, sintomi sicca, mancanza di respiro e artrite infiammatoria; l’esame fisico dovrebbe concentrarsi sulla ricerca di segni di adenopatia, eruzione cutanea, diminuzione della lacrimazione, livedo reticularis, eritema nodoso, fenomeno di Raynaud, cheratite, congiuntivite e ulcere.34,39,40 Test da eseguire dal medico referente (neurologo).
Sindrome di Guillain-Barre. Definizione. La sindrome di Guillain-Barre (GBS) è una poliradicoloneuropatia autoimmune acuta caratterizzata da una debolezza simmetrica in rapida evoluzione degli arti, lievi segni sensoriali e areflessia o riflessi di allungamento muscolare diminuiti e risultati autoimmuni.21 GBS è in genere preceduto da un’infezione virale, ed è stato associato con Campylobacter jejuni enterite, virus di Epstein-Barr, CMV, e HIV.21 Prove circostanziali suggeriscono che i risultati GBS quando il sistema immunitario risponde ad agenti infettivi o vaccini e un sistema di mimetismo molecolare poi mal indirizza al tessuto nervoso ospite e produce anticorpi antigangliosidici (più frequentemente a GM1).41
Presentazione clinica. La paralisi motoria areflessica acuta del GBS può prima presentarsi come “gambe gommose”, con disestesie formicolio alle estremità e paralisi ascendente in evoluzione per ore o giorni.41 Nelle prime fasi di GBS, circa la metà di tutti i pazienti sono stati trovati a lamentarsi di dolore al collo, spalla, schiena, o della colonna vertebrale.41 Prima della compromissione respiratoria possono verificarsi da due a quattro settimane di debolezza progressiva del collo.21 Neuropatia cranica può verificarsi in pazienti con GBS, e paralisi facciale può provocare.42 La perdita precoce della funzione intestinale o della vescica suggerisce una diagnosi alternativa, come la TM comunemente confusa.39
Associazione con farmaci biologici. Il GBS è stato associato alla terapia con efalizumab ed è elencato nel foglietto illustrativo di efalizumab come reazione avversa.43 GBS inoltre è stato associato con infliximab.Qualsiasi paziente in terapia biologica deve essere sospettato di avere GBS con progressiva debolezza simmetrica degli arti.
Diagnosi. I criteri diagnostici richiesti per GBS comprendono la debolezza progressiva di due o più arti secondari alla neuropatia, areflessia ed un corso di malattia di meno di quattro settimane.41 La caratteristica scoperta del CSF della dissociazione albuminocitologica (<50cellule/mm3) e l’evidenza elettrofisiologica del rallentamento della conduzione nervosa e del blocco di conduzione parziale/completa nelle fibre motorie possono essere irrilevanti entro la prima settimana dall’esordio.21 Uno studio retrospettivo ha mostrato che un riflesso H assente (97% dei casi) era il risultato elettrodiagnostico più sensibile che suggeriva un GBS precoce, sebbene una combinazione di risultati necessari per la diagnosi definitiva non fosse spesso vista fino a cinque giorni dopo l’insorgenza dei sintomi.45
Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. Definizione. Sebbene il decorso cronico della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) determini una prevalenza più elevata rispetto al GBS, entrambe le malattie sono caratterizzate da elevati livelli di proteina CSF e evidenza di demielinizzazione acquisita. Dato che il CIDP risponde ai glucocorticoidi, è stato suggerito che il CIDP è immuno-mediato. La proteina mielina Po è stata implicata come possibile autoantigene in alcuni pazienti. Circa il 25 per cento dei pazienti che hanno caratteristiche cliniche di CIDP hanno anche gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS).41
Presentazione clinica. L’insorgenza di CIDP è spesso graduale e occasionalmente subacuta, e il decorso può essere cronico progressivo e in altri recidivante remittente. CIDP ad esordio acuto può essere presente quando il GBS si deteriora nelle nove settimane successive all’insorgenza o alle recidive tre volte o più.41 La debolezza è tipicamente presente per almeno due mesi e le infezioni antecedenti e i sintomi respiratori non sono così probabili nei pazienti con CIDP rispetto ai pazienti con GBS.21 La debolezza delle estremità è spesso, ma non sempre, simmetrica e possono essere presenti sintomi motori e/o sensoriali (cioè atassia). Il dieci percento dei pazienti con CIDP ha tremori che possono significare un peggioramento o un miglioramento subacuto. Solo un piccolo numero di pazienti ha reperti del nervo cranico (cioè oftalmoplegia esterna).41
Associazione con farmaci biologici. La CIDP è stata associata all’uso di etanercept.Sono stati riportati anche casi di variante GBS o CIDP della demielinizzazione periferica con l’uso di infliximab.47 Qualsiasi paziente in terapia biologica deve essere sospettato di avere CIDP con progressiva debolezza simmetrica degli arti che segue un decorso cronico.
Diagnosi. La diagnosi di CIDP si basa su risultati clinici, CSF e elettrofisiologici. Il CSF è spesso acellulare con un livello proteico elevato. Ci sono molteplici caratteristiche principali caratteristiche sugli studi elettrodiagnostici, ma la presenza di un blocco di conduzione è un segno di processo demielinizzante acquisito. L’elettroforesi delle proteine sieriche con immunofissazione cercherebbe la gammopatia monoclonale.41