Sergei Krikalev era a bordo della STS-60 Discovery, la prima missione congiunta STATUNITENSE/russa dello Space Shuttle. Lanciato il 3 febbraio 1994, dal Kennedy Space Center (KSC), Florida, STS-60 è stato il secondo volo dello Space Habitation Module-2 (Spacehab-2) e il primo volo della Wake Shield Facility (WSF-1). Durante il volo, l’equipaggio di Discovery ha condotto un’ampia varietà di esperimenti di scienza dei materiali, sia sul WSF-1 che nello Spacehab, così come l’osservazione della terra e gli esperimenti di scienze della vita. Krikalev ha condotto porzioni significative delle operazioni del Remote Manipulator System (RMS) durante il volo. Dopo 130 orbite della Terra in 3.439.705 miglia, STS-60 atterrò a KSC l ‘ 11 febbraio 1994.
Krikalev tornò in servizio in Russia, ma viaggiò periodicamente al Johnson Space Center di Houston per lavorare con il Controllo missione della NASA e i controllori di terra in Russia supportando missioni congiunte tra Stati Uniti e Russia, tra cui STS-63, STS-71, STS-74 e STS-76.
La prossima missione spaziale di Sergei Krikalev fu la STS-88 Endeavour, lanciata dal KSC il 4 dicembre 1998. Questa è stata la prima missione di assemblaggio della Stazione Spaziale Internazionale (ISS). Mentre era in orbita, l’equipaggio si unì al modulo Unity della ISS con il modulo Zarya. Krikalev e altri hanno eseguito tre passeggiate spaziali per collegare ombelicali e collegare strumenti e hardware per l’uso in EVA futuri. L’equipaggio ha anche eseguito operazioni IMAX Cargo Bay Camera e distribuito due satelliti. La missione si è conclusa il 15 dicembre, con un atterraggio notturno a KSC dopo 185 orbite della Terra in 283 ore e 18 minuti.
Il prossimo incarico di Krikalev era vivere e lavorare a bordo della ISS come parte dell’equipaggio Expedition-1, il primo ad occupare effettivamente la stazione. Il comandante della missione William Shepherd, l’ingegnere di volo Krikalev e il comandante della Soyuz Yuri Gidzenko furono lanciati il 31 ottobre 2000 su un razzo Soyuz da Baikanor, Kazakistan, e attraccati con successo con la stazione il 2 novembre 2000. L’equipaggio ha trascorso quattro mesi e diciassette giorni a bordo della stazione, tornando sulla Terra il 21 marzo 2001.
Il 14 aprile 2005, il colonnello Krikalev entrò nello spazio per la sesta volta, a bordo di un razzo Soyuz lanciato da Baikonur, Kazakistan. Come comandante dell’undicesimo equipaggio ad occupare la ISS, Expedition-11, era accompagnato dall’astronauta americano John L. Phillips. Durante la missione, Krikalev ha superato il record per il tempo totale nello spazio (precedentemente detenuto da Sergei Avdeyev con 747,5 giorni) il 16 agosto 2005. Il suo tempo cumulativo nello spazio sarebbe stato un record mondiale di 803 giorni e 9 ore e 39 minuti al suo ritorno in Kazakistan a bordo di un razzo Soyuz il 10 ottobre 2005. Sergei Krikalev ha anche eseguito otto EVA per un totale di 40 ore e 58 minuti mentre prestava servizio sulla Mir, sulla navetta e sulla Stazione Spaziale Internazionale.
Per la sua esperienza di volo spaziale, Krikalev è stato insignito del titolo di Eroe dell’Unione Sovietica, l’Ordine di Lenin, il titolo francese di L’Officier de la Légion d’Honneur, e il nuovo titolo di Eroe della Russia. Ha anche ricevuto la NASA Space Flight Medal nel 1994 e un altro nel 1998. Il colonnello Sergei Krikalev è previsto per comandare la missione Soyuz TMA-14 e ISS Expedition-19, previsto per il lancio nel marzo 2009. L’asteroide 7469 Krikalev è chiamato in suo onore.