Sergei Krikalev estava a bordo do STS-60 Discovery, a primeira missão conjunta de ônibus espacial dos EUA/Rússia. Lançado em 3 de fevereiro de 1994, a partir do Kennedy Space Center (KSC), Flórida, o STS-60 foi o segundo vôo do Módulo de habitação espacial-2 (Spacehab-2) e o primeiro vôo do Wake Shield Facility (WSF-1). Durante o voo, a tripulação do Discovery conduziu uma grande variedade de experimentos de ciência dos materiais, tanto no FSM-1 quanto no Spacehab, bem como observação da terra e experimentos de Ciências da vida. Krikalev conduziu partes significativas das operações do sistema de manipulação remota (RMS) durante o voo. Após 130 órbitas da terra em 3.439.705 milhas, o STS-60 pousou no KSC em 11 de fevereiro de 1994.Krikalev voltou ao serviço na Rússia, mas viajou periodicamente para o Johnson Space Center em Houston para trabalhar com o controle da missão da NASA e controladores terrestres na Rússia apoiando missões conjuntas dos EUA/Rússia, incluindo STS-63, STS-71, STS-74 e STS-76.
a próxima missão espacial de Sergei Krikalev foi STS – 88 Endeavour, lançada da KSC em 4 de dezembro de 1998. Esta foi a primeira missão de montagem da Estação Espacial Internacional (ISS). Enquanto em órbita, a tripulação se juntou ao módulo Unity da ISS com o módulo Zarya. Krikalev e outros realizaram três caminhadas espaciais para conectar umbilicais e anexar ferramentas e hardware para uso no futuro EVA. a tripulação também realizou operações de Câmera Imax Cargo Bay e implantou dois satélites. A missão foi encerrada em 15 de Dezembro, com um pouso noturno no KSC após 185 órbitas da terra em 283 horas e 18 minutos.A próxima missão de Krikalev foi viver e trabalhar a bordo da ISS como parte da tripulação da expedição-1, a primeira a realmente ocupar a estação. O comandante da missão William Shepherd, O engenheiro de vôo Krikalev e o comandante da Soyuz Yuri Gidzenko foram lançados em 31 de outubro de 2000, em um foguete Soyuz de Baikanor, Cazaquistão, e atracaram com sucesso com a estação em 2 de novembro de 2000. A tripulação passou quatro meses e dezessete dias a bordo da estação, retornando à terra em 21 de Março de 2001.Em 14 de abril de 2005, o Coronel Krikalev entrou no espaço pela sexta vez, a bordo de um foguete Soyuz lançado de Baikonur, Cazaquistão. Como comandante da décima primeira tripulação a ocupar a ISS, expedição-11, ele foi acompanhado pelo astronauta americano John L. Phillips. Durante a missão, Krikalev excedeu o recorde de tempo total no espaço (anteriormente detido por Sergei Avdeyev com 747,5 dias) em 16 de agosto de 2005. Seu tempo acumulado no espaço seria um recorde mundial de 803 dias e 9 horas e 39 minutos após seu retorno ao Cazaquistão a bordo de um foguete Soyuz em 10 de outubro de 2005. Sergei Krikalev também realizou oito EVAs, totalizando 40 horas e 58 minutos enquanto servia no Mir, no ônibus espacial e na Estação Espacial Internacional.
por sua experiência de vôo espacial, Krikalev recebeu o título de Herói da União Soviética, a ordem de Lenin, o título francês de L’officier de la Légion d’honneur e o novo título de Herói da Rússia. Ele também recebeu a Medalha de voo espacial da NASA em 1994 e outra em 1998. O coronel Sergei Krikalev está programado para comandar a missão Soyuz TMA-14 e a expedição ISS-19, com lançamento previsto para Março de 2009. O asteróide 7469 Krikalev é nomeado em sua homenagem.